Το νησιωτικό σύμπλεγμα της Σαντορίνης έχει πολύ μεγάλη ιστορία που χάνεται στα βάθη του χρόνου και μερικές φορές μπερδεύεται με το μύθο και δημιουργεί την Μυθιστορία.
Ιστορικά το νησί είχε κατοίκους τουλάχιστον από τα μέσα της τρίτης χιλιετηρίδας π.Χ.. Είναι προφανές πως η Ιστορία και ο Μύθος του νησιού συνδέεται άμεσα με το ηφαίστειο και την δραστηριότητά του. Οι πρόσφατες ανασκαφές (άρχισαν την δεκαετία του ’60 από τον καθηγητή Σπύρο Μαρινάτο, μέχρι και σήμερα από τον καθηγητή Χρ. Ντουμά) που έγιναν στο νότιο μέρος του νησιού και συγκεκριμένα κοντά στον οικισμό Ακρωτήρι, έφεραν στον φως μια παραλιακή πόλη με πολιτισμό συγγενικό με τον Μινωικό όμως με ιδιαιτέρα τοπικά Κυκλαδικά στοιχεία. Ο Ηρόδοτος την αναφέρει ως Στρογγύλη, λόγω του κυκλικού σχήματος, η οποία σύμφωνα με τη Μυθολογία αναδύθηκε από τον βυθό της θάλασσας. ‘Οχι πολύ αργότερα ονομάστηκε Καλλίστη εξ’αιτίας της ομορφιάς της και στην συνέχεια απέκτησε διάφορα ονόματα όπως Φιλωτέρα, Καρίστη, Καλαυρία, Τευσία, Θηραμένη ακόμα και Ρηνία.
Για τη Σαντορίνη υπάρχει η μυθιστορική άποψη ότι συνδέεται με την χαμένη Ατλαντίδα, δηλαδή πως ήταν το κεντρικό τμήμα του νησιού που καταποντίστηκε. Περίπου το 1500 π.Χ. έγινε η πρώτη σημαντική ιστορική έκρηξη του ηφαιστείου. Οι κάτοικοι του νησιού είχαν προφανώς ειδοποιηθεί νωρίτερα να εγκαταλείψουν το στρογγυλό νησί και έτσι γλύτωσαν από τον αφανισμό. Στο συμπέρασμα αυτό μας οδηγούν τα στοιχεία που ανακαλύφθηκαν από την αρχαιολογική σκαπάνη,αφού βρέθηκε μια άθικτη ερειπωμένη πόλη χωρίς ίχνος ανθρώπινης παρουσίας. Η έκρηξη του ηφαιστείου ευθύνεται για τον καταποντισμό του δυτικού τμήματος του νησιού και κατά πολλούς για τον ολοσχερή αφανισμό του Μινωικού πολιτισμού λόγω των παλιρροιακών κυμάτων.
Στην μυθολογία λέγεται πως η έκρηξη αυτή περιγράφεται από τον μύθο του Φαέδοντα, γιος του Ήλιου και της Κλυμένης, ο οποίος ζήτησε άδεια από τον πατέρα του να οδηγήσει το άρμα του. Όμως δεν κατάφερε να ελέγξει τα αφηνιασμένα άλογα του άρματος με αποτέλεσμα την αλλαγή της πορείας με καταστροφικά αποτελέσματα. Τότε επενέβει ο Δίας και κατακεραύνωσε τον Φαέδοντα για να μπορέσει να σταματήσει το άρμα.
Δεύτερη εκδοχή κατά τη μυθολογία για τα παλιρροιακά κύματα είναι εκείνη που τα περιγράφει ως τα κύματα που δημιούργησε ο Ποσειδώνας εξ’αιτίας της ήττας του στο να κερδίσει την Αθήνα.
Μέχρι τον 13ο αιώνα π.Χ. το νησί δεν κατοικείται. Οι μετέπειτα άποικοι του νησιού ήταν οι Φοίνικες με αρχηγό τους τον Κάδμο και στην συνέχεια οι Λακεδαιμόνιοι, από τον αρχηγό των οποίων πήρε το επίσημο όνομά της “Θήρα”.
Η Θήρα λόγω της θέσης της ήταν το σταυροδρόμι μεταξύ Ανατολής και Δύσης και τον 7ο π.Χ. αιώνα ιδρύει την πρώτη και μοναδική αποικία της στα παράλια της Βόρειας Αφρικής την “Κυρήνη”. Τον 6ο αιώνα π.Χ. η Θήρα κόβει το δικό της νόμισμα και καθιερώνεται το έμβλημα τον δύο δελφινιών. Κατά της διάρκεια των Πελοποννησιακών πολέμων η Θήρα παίρνει το μέρος των Σπαρτιατών.
Στην συνέχεια ο Μέγας Αλέξανδρος και οι διάδοχοι του, κυρίως ο Πτολεμαίος, την χρησιμοποιούν ως βάση στις πολεμικές επιχειρήσεις.Στα Ρωμαϊκά και Βυζαντινά χρόνια δεν έπαιξε κάποιο καθοριστικό ρόλο είτε σε στρατιωτικό είτε σε πολιτικό επίπεδο. Σημαντικά ιστορικά στοιχεία της περιόδου αυτής, είναι η έλευση του Χριστιανισμού τον 3ο μΧ αιώνα και η κατασκευή της Παναγίας Επισκοπής από τον Αλέξιο Κομνηνό, τον πρώτο μάλλον επίσκοπο σε καθολική εκκλησία.
Μετά την τέταρτη Σταυροφορία και την άλωση της Πόλης από τους Σταυροφόρους η Σαντορίνη εντάσσεται στο
Δουκάτο της Νάξου. Αυτή είναι η περίοδος που πήρε το γνωστότερο όνομά της από την εκκλησία της Αγίας Ειρήνης (Santa Irini) στην Περίσσα. Η πειρατεία έπληξε το νησί όπως και τα περισσότερα του Αιγαίου κατά την διάρκεια της Φραγκοκρατείας, με το πειρατή
Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσα να είναι ο φόβος και ο τρόμος του νησιού το 1537.Όταν άργότερα το νησί καταλήφθηκε από τους Τούρκους (1579-1821), επήλθε η καταστολή της πειρατείας και άρχισε η ανάπτυξη του θαλάσσιου εμπορίου. Τότε η ονομασία που χρησιμοποιούσαν για το νησί ήταν Δεμετζίκ, που σημαίνει μικρός μύλος και εικάζεται πως προήλθε από τους ανεμόμυλους.
Η Σαντορίνη συμμετείχε και στην επανάσταση του 1821, με το καπετάνιο Ευάγγελο Ματζαράκη ο οποίος σήκωσε την σημαία της επανάστασης και αργότερα το 1830 ενώθηκε τελικά με την Ελλάδα.Στις 18 Οκτωβρίου του 1944, η Σαντορίνη κατελήφθη από τις Δυνάμεις του άξονα (Ιταλία – Γερμανία) μέχρι την απελευθέρωση της Ελλάδας.